01/03/2010

Descoberta conexão entre câncer de pulmão e câncer de pâncreas

Guta Bacelar

Oncogene

Pesquisadores da Clínica Mayo, nos Estados Unidos, descobriram que a proteína cinase c-iota (PKC-iota), um oncogene importante para o desenvolvimento do câncer de cólon e do câncer de pulmão, também apresenta um excesso de produção nos casos de câncer de pâncreas e está ligada à pequena sobrevivência dos pacientes.

Eles também descobriram, em experiências de laboratório com animais, que a inibição genética desse oncogene resulta em uma redução significativa do crescimento e disseminação do tumor pancreático.

PKC-iota e aurotiomalato

A descoberta, publicada na edição de 1o. de março no jornal Cancer Research, é especialmente encorajadora, eles dizem, porque um agente experimental que visa a PKC-iota já vem sendo testado em pacientes na Clínica Mayo.

"Esse é o primeiro estudo a estabelecer um papel para a PKC-iota no crescimento do câncer de pâncreas. Assim, é estimulante saber que já existe, em uso, um agente que combate essa proteína e que pode, agora, ser testada em estudos pré-clínicos", diz a pesquisadora sênior do estudo, Nicole Murray, Ph.D., do Departamento de Biologia do Câncer.

O medicamento, aurotiomalato, está sendo testado em um estudo clínico de fase I, em pacientes com câncer de pulmão, nas unidades da Clínica Mayo em Minnesota e Arizona.

Com base nas descobertas feitas até agora, o estudo clínico de fase II, em planejamento, deverá combinar o aurotiomalato com agentes que combatem outras moléculas envolvidas com o crescimento do câncer.

Da artrite para o câncer

Os pesquisadores da Clínica Mayo, liderados pelo diretor do Departamento de Biologia do Câncer e coautor do relatório, Alan Fields, Ph.D., descobriram o aurotiomalato em 2006, ao fazerem a triagem de milhares de medicamentos aprovados pela FDA (Food and Drug Administration) dos Estados Unidos, que tinham a capacidade de inibir a sinalização da PKC-iota. O medicamento foi usado, anteriormente, para tratar a artrite reumatoide.

A pesquisadora ressalta que esse novo estudo ainda não testou o aurotiomalato no combate ao câncer de pâncreas, mas qualquer tratamento que ataque essa via importante do câncer abre uma nova avenida para a terapia. "Estamos lidando com uma doença fatal, para a qual não existe um tratamento padrão muito promissor", ela diz. "Novas ideias e novas terapias dirigidas como essa são extremamente necessárias", afirma.

Proteína cinase C

Os pesquisadores da Mayo vêm liderando a pesquisa em busca de um entendimento sobre o papel da família de enzimas da proteína cinase C (PKC), como elementos fundamentais no desenvolvimento e progressão do câncer.

Alan Fields foi o primeiro pesquisador a descobrir que a PKC-iota é um oncogene humano - um gene anormal, que as células cancerosas usam para crescer e/ou sobreviver.

Ele descobriu que a PKC-iota é alterada geneticamente e expressada excessivamente na maioria dos casos de câncer de pulmão e que a expressão excessiva do gene em tumores é um sinal de sobrevivência curta do paciente. Isso o levou à busca pelo aurotiomalato e aos atuais testes em pacientes.

Nicole Murray diz que ela também descobriu que membros diferentes da família PKC exercem papéis distintos no câncer de cólon, o que oferece mais oportunidades para terapia dirigida. De fato, estudos com animais mostram que o uso de um medicamento diferente, a enzastaurina, reduziu significativamente o desenvolvimento inicial de tumores no cólon, de acordo com a pesquisadora. A enzastaurina combate a PCK-beta (PKCb) que, segundo demonstrou a equipe da Mayo, é necessária para a iniciação do câncer de cólon, ela diz.

Expressão genética

No atual estudo, os pesquisadores estudaram a expressão da PKC-iota no câncer de pâncreas, porque estudos mostraram que um gene diferente, a proteína KRAS, passa por mutações em 90% das ocorrências e que esse gene regula a PKC-iota. "A KRAS tem sido muito difícil de combater terapeuticamente e é por isso que estamos estudando moléculas, tais como a PKC-iota, que transporta sinais vindos da KRAS que podem ser manipulados", ela explica.

Os pesquisadores descobriram que a PKC-iota tem uma alta expressão na maioria dos tumores pancreáticos humanos que examinaram e que a alta expressão da PKC-iota significa pequena sobrevivência do paciente.

Manipulação genética

Ao estudar tumores de pacientes, eles descobriram que aqueles cujos tumores apresentaram uma alta expressão da PKC-iota tiveram um tempo médio de sobrevivência de 492 dias, comparados com 681 dias nos casos de baixa expressão da PKC-iota, e uma taxa reduzida de sobrevivência de cinco anos (10% versus 29,5% para baixa expressão da PKC-iota).

Os pesquisadores manipularam geneticamente, então, a expressão da PKC-iota nas células de câncer de pâncreas. Os resultados mostraram que a PKC-iota é necessária para o crescimento do câncer de pâncreas tanto nos modelos baseados em células como nos modelos animais. "Essa é a primeira demonstração de que os tumores pancreáticos precisam da PKC-iota para crescer e espalhar-se por metástase", diz Nicole Murray.

Os dados sugerem que o aurotiomalato, que ataca a PKC-iota, pode ser eficaz no combate ao câncer de pâncreas, tanto sozinho quanto em combinação com outros tratamentos, tais como a quimioterapia convencional.

"O aurotiomalato pode inibir, sozinho, o câncer de pâncreas ou pode tornar os tumores pancreáticos mais sensíveis à quimioterapia", diz a pesquisadora. "É possível que um número de vias de crescimento do câncer precisem ser atacadas, para se ter uma terapia eficaz".

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