Proteína espícula do novo coronavírus funde-se com as células humanas

Quando a proteína espícula do SARS-CoV-2 interage com o receptor ACE2 humano, a dissociação de suas subunidades S1 e S2 desencadeia a fusão das membranas virais e da célula.
[Imagem: Firdaus Samsudin]

Eventos dinâmicos

Desde o surgimento da covid-19, há quase dois anos, os pesquisadores correram para descobrir como o novo coronavírus funciona.

De modo semelhante a uma dança coreografada, as infecções pelo SARS-CoV-2 envolvem uma série intrincada de eventos moleculares dinâmicos, começando com a ligação do vírus a um receptor na célula, chamado ACE2, auxiliado por "pontas" em forma de gancho na superfície do vírus - as chamadas proteínas de pico, ou espículas.

No entanto, até agora os cientistas haviam capturado apenas fotografias estáticas dessa dança molecular, como a clivagem da proteína espícula (S) em subunidades chamadas S1 e S2, após se prenderem ao receptor ACE2.

Para ajudar a projetar melhores estratégias clínicas para resistir à covid-19, eles estão em busca de uma visão mais abrangente e de alta resolução de como esses eventos iniciais mobilizam a entrada viral nas células.

Para tentar preencher essa lacuna de conhecimento, pesquisadores da Cingapura fizeram uma combinação de duas tecnologias complementares para mapear as mudanças estruturais que ocorrem na proteína S durante a infecção inicial.

"A espectrometria de massa da troca hidrogênio/deutério permitiu a caracterização das mudanças na dinâmica da proteína S após a ligação ao ACE2, enquanto nossas simulações de dinâmica molecular elucidaram movimentos de nível atômico correspondentes," explicou o professor Peter Bond, do Instituto de Bioinformática A*STAR.

É a primeira vez que o processo é visto neste nível de detalhamento.
[Imagem: Palur V Raghuvamsi et al. - 10.7554/eLife.63646]

Pontos de acesso

O estudo produziu algumas descobertas inesperadas.

Por exemplo, a ligação do ACE2 à proteína S desencadeou mudanças estruturais distintas em dois pontos de acesso localizados a alguma distância do local de ligação. Também se observou uma atividade mais intensa nas regiões em torno do local de clivagem S1/S2, o que o professor Bond sugere que pode ser uma etapa de iniciação, antes que as enzimas entrem para proteolisar a proteína S nos locais não clivados restantes, incluindo o local S2 nas proximidades.

Enquanto isso, a região do "caule" do coronavírus - uma estrutura que ancora a espícula ao envelope viral - endureceu e se estabilizou após a ligação ao ACE2.

No conjunto, essas observações indicam que as interações entre a proteína S e o ACE2 não são simplesmente um meio para o coronavírus reconhecer quais células infectar: Essas interações também podem ter uma influência de longo alcance em outros processos posteriores críticos para a entrada viral e a infecção, incluindo a clivagem e a fusão da proteína S.

"Além disso, os locais proteolíticos na proteína S são ambos conhecidos por serem partes às quais alguns anticorpos neutralizantes se ligam," comentou Bond, o que torna esses focos de acesso os principais alvos para o desenvolvimento terapêutico.

Essa recém-identificada dinâmica da infecção também pode ajudar a expandir nossa compreensão das variantes do SARS-CoV-2, uma vez que as variantes Alfa e Delta do SARS-CoV-2 abrigam mutações perto do local de clivagem S1/S2.

Os pesquisadores planejam agora usar uma abordagem semelhante para descobrir como as mutações nesses pontos de acesso tornam algumas variantes mais ameaçadoras.