Alvo para medicamentos contra o câncer pode, na verdade, piorar a doença

Agir sobre a Shp2 cria um microambiente que facilita a volta do tumor.
[Imagem: Wendy S. Chen et al. - 10.1016/j.celrep.2021.109974]

Tratamento que piora a doença

Nos últimos anos, muitos esforços e financiamento se concentraram no desenvolvimento de medicamentos que têm como alvo uma enzima com o complicado nome de "homologia 2 de Src" - contendo a proteína tirosina fosfatase 2 ou, mais abreviadamente, Shp2.

A Shp2 é uma fosfotirosina fosfatase: Seu trabalho é remover fosfatos dos resíduos da proteína tirosina, auxiliando e estimulando as comunicações dentro das células. Mas a Shp2 também demonstrou promover o crescimento e a sobrevivência de muitos tipos de câncer.

Na verdade, a Shp2 é a primeira oncoproteína identificada na família das tirosinas fosfatases. Oncoproteínas são proteínas codificadas por um oncogene, que podem causar a transformação de uma célula em uma célula tumoral se introduzidas nela. Os cientistas acreditam que as drogas que inibem a Shp2 podem atacar as células cancerosas de uma forma diferente de outras terapias, proporcionando uma nova esperança aos pacientes com câncer.

Mas agora pesquisadores descobriram uma complexidade anteriormente não percebida no desenvolvimento do câncer, que levanta preocupações e exige cautela sobre como direcionar a Shp2 em tratamentos oncológicos.

"Ter como alvo a Shp2 como terapia parece realmente piorar a doença, pelo menos no caso do carcinoma hepatocelular, ou câncer de fígado causado por Myc," disse o Dr. Gen-Sheng Feng, da Universidade da Califórnia em San Diego (EUA) - Myc é um oncogene comumente detectado, uma forma mutante de um gene que pode causar o crescimento de células cancerosas.

"Esta descoberta terá um impacto profundo no campo do câncer, já que tanto a indústria farmacêutica quanto os laboratórios de pesquisa estão colocando enormes esforços e recursos na busca e fabricação de compostos químicos para a Shp2. Acreditamos que uma nova estratégia terapêutica eficaz deve abordar o problema do microambiente secundário promotor do tumor gerado em resposta ao composto de direcionamento primário (Shp2)," acrescentou Feng.

Induzindo o retorno do câncer

Ao criar modelos de camundongos geneticamente modificados e fazer o sequenciamento de RNA de célula única, Feng e seus colegas descobriram que a Shp2 era necessária às células tumorais para o desenvolvimento do câncer de fígado, o que validou e reforçou a ideia de que a Shp2 representaria um alvo ideal para novas terapias contra o câncer.

Mas eles também descobriram que a remoção da Shp2 dos hepatócitos - um tipo de célula importante no fígado - permitiu que o oncogene Myc acelerasse dramaticamente o crescimento do câncer.

A equipe descobriu que a inibição da Shp2 induziu um ambiente imunossupressor complexo e inesperado no fígado, que perturbou a depuração das células iniciadoras de tumor no estágio inicial da doença e exacerbou a progressão do tumor em estágios posteriores.

"Esses resultados imprevistos podem lançar luz sobre a compreensão da recorrência do tumor, a principal razão pela qual a maioria dos pacientes com câncer morre," disse Feng. "Muitos pacientes com câncer respondem bem ao tratamento primário, o que muitas vezes dá aos pacientes e médicos uma sensação inicial de entusiasmo ou esperança. Mas, uma vez que um tumor recai, a esperança diminui e surge o desapontamento."

A conclusão geral da equipe é que todos os esforços para usar a Shp2 como alvo para tratamento do câncer devem ser repensados, porque um eventual futuro medicamento poderia na verdade facilitar o retorno da doença.