Terapia celular reduz tempo de regeneração do fígado

Após 21 dias, as células-tronco se mostraram viáveis em todas as vias de administração, com maior ou menor eficácia em termos de regeneração do fígado.
[Imagem: Agência Fapesp]

Cirrose hepática

Uma terapia celular desenvolvida por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) reduziu para menos da metade o tempo de regeneração do fígado de ratos submetidos a uma cirurgia que removeu 70% do órgão.

O objetivo imediato é testar a eficácia do método no tratamento de cirrose hepática induzida em animais.

Futuramente, os cientistas pretendem avaliar a possibilidade de adaptar o tratamento para humanos.

Brotos

As células-tronco usadas no estudo foram obtidas do broto hepático de embriões de ratos com 12 dias e meio de gestação, explicou Maria Angélica Miglino, professora da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da USP.

"Nos mamíferos, logo no início da gestação surge uma estrutura conhecida como intestino primitivo, a partir da qual se formam os brotos que darão origem a todos os órgãos da cavidade abdominal, como o fígado, o pâncreas, a bexiga e as alças intestinais", disse Maria Angélica.

Foram Amanda Olivotti e Rose Eli Grassi Rici que identificaram o momento ideal da gestação para obtenção das células-tronco, realizaram o cultivo, a caracterização morfológica e as análises histológicas.

"As células mostraram grande capacidade proliferativa, mantendo-se pluripotentes principalmente na metade do 12º dia após a fecundação. Não apresentaram marcadores de transformação neoplásica ou de erros genéticos", contou Amanda.

O passo seguinte foi induzir o quadro de insuficiência hepática nos animais para testar o poder regenerativo da terapia, o que foi feito com a remoção de uma parte do fígado (hepatectomia) em um grupo de animais e por meio de medicamentos em outro grupo.

Regeneração do fígado

Os pesquisadores testaram quatro diferentes vias de administração da terapia celular.

Após 21 dias, as células-tronco se mostraram viáveis em todas as vias de administração, com maior ou menor eficácia em termos de regeneração do fígado.

"Um fígado leva em média 25 dias em modelos experimentais para se regenerar após a hepatectomia. Com a aplicação de uma única dose de células-tronco indiferenciadas do broto hepático nos animais submetidos à hepatectomia, a média foi reduzida para dez dias, mostrando ser um sistema altamente eficaz", disse Amanda.

Embora o fígado dos animais tenha voltado ao volume original, sua funcionalidade ainda não foi avaliada pelos pesquisadores. "Mas os resultados in vitro indicam que o órgão manteve sua capacidade de metabolização", disse Amanda.

O modelo piloto de cirrose induzida por medicamentos precisou ser revisto, uma vez que a droga usada na primeira tentativa - a dimetilnitrosamina (DMN) - mostrou-se agressiva demais e poucos animais sobreviveram ao experimento.

"Iniciamos um novo protocolo de indução com tiocetamida (TAA), que é menos agressiva, mas o processo de desenvolvimento de cirrose leva mais tempo para acontecer", disse Amanda.

No momento, os pesquisadores também fazem um novo modelo de indução por hepatectomia no qual 90% do fígado é removido cirurgicamente. "Este protocolo tem de ser mais invasivo para podermos monitorar por mais tempo o processo de regeneração do fígado", explicou.

Terapia com células-tronco para humanos

Embora a estratégia tenha se mostrado promissora, ainda há muitos obstáculos a serem vencidos até que a terapia possa ser testada em humanos. O primeiro deles é descobrir uma forma viável para obter as células do broto hepático.

"Ainda que a lei permitisse, não podemos usar embriões remanescentes de tratamentos de reprodução assistida, pois nessa fase de desenvolvimento o intestino primitivo ainda não está formado", disse Maria Angélica.

Embora seja tecnicamente possível usar células de fetos que sofreram aborto espontâneo ou provocado, haveria muitas questões éticas e legais envolvidas.

"Uma possibilidade seria formar um banco de células de primatas adaptadas a formar fígado humano. Mas precisamos investigar ainda se o transplante entre espécies diferentes seria viável", disse Maria Angélica.

Para Durvanei, ainda serão necessários estudos de longa duração com animais para que todos os riscos dessa terapia sejam avaliados. "É possível que a aplicação das células induza a formação de trombos e crie áreas infartadas. Pode ainda formar um tumor ou induzir doenças autoimunes", ponderou.

Os estudos de longa duração, acrescentou, também são necessários para entender se as células-tronco estimulam o tecido agredido a se regenerar ou se são elas próprias que se proliferam dentro do órgão.

"Uma possível estratégia seria induzir cirrose em porcos para avaliar os efeitos da terapia celular. O fígado suíno é o que mais se assemelha ao humano", disse Durvanei Augusto Maria, membro da equipe.