Por que genes defeituosos nem sempre causam doenças graves?

Prever uma doença genética hoje é como dizer que alguém terá um acidente de carro, mas não saber se será um arranhar de pára-choques ou um acidente grave," explica o professor Andy Fraser.
[Imagem: Universidade de Toronto]

Risco genético é diferente de doença genética

Que duas pessoas com a mesma mutação genética indutora de uma doença não ficam doentes com a mesma gravidade é algo que se sabe há décadas - algumas podem nunca ficar doentes.

O aparecimento e a gravidade das doenças genéticas podem variar amplamente.

Por exemplo, pessoas que carregam mutações em um gene chamado CFTR eventualmente vão desenvolver fibrose cística, uma doença pulmonar que causa o acúmulo de muco no pulmão, tornando a respiração difícil e levando a infecções potencialmente fatais.

Mas, enquanto alguns pacientes são diagnosticados logo ao nascer, outros não mostram quaisquer sinais da doença até a idade adulta.

Isso tem impedido que a identificação de "risco genético" que uma pessoa tenha de desenvolver uma doença seja acompanhada de um prognóstico sobre o desenvolvimento - se e quando a doença irá se manifestar - e sobre a severidade da doença.

Como a fibrose cística varia na idade de manifestação, ela está servindo como um modelo ideal para que os pesquisadores tentem desvendar quando uma mutação genética irá resultar em doença, grave ou não, ou mesmo não levar à manifestação da doença.

"No momento, apenas podemos dizer que alguém vai ter uma doença genética, mas não conseguimos dizer o quão ruim isso pode ser. É um pouco como dizer a alguém que ele vai ter um acidente de carro, mas não saber se será um arranhar de pára-choques ou um acidente grave," explica o professor Andy Fraser, da Universidade de Toronto (Canadá).

Controle da produção de proteínas

A boa notícia é que a equipe de Fraser descobriu uma "peça fundamental" que pode ajudar a explicar o que torna cada paciente diferente, fazendo-o reagir à mutação genética à sua própria maneira.

"Nós mostramos como o panorama genético de fundo - ou seja, o conjunto único de letras de DNA presentes no genoma de qualquer pessoa - influencia a gravidade de qualquer doença genética," disse Fraser.

As mutações genéticas causadoras de doenças atacam principalmente a função de um gene. Elas alteram a ordem das letras do DNA de modo que o produto de um gene - uma proteína - acabe sendo incapaz de fazer o seu trabalho em uma célula.

O fundo genético individual influencia quantas proteínas devem ser produzidas, ajustando delicadamente os genes, como se fosse um controle de volume de um aparelho eletrônico. Isto significa que cada pessoa acaba tendo sua própria quantidade de milhares de proteínas diferentes.

Nível das proteínas

Assim, se uma pessoa tem uma mutação associada a uma doença, será a proteína defeituosa resultante do gene que levará ao desenvolvimento da doença.

Mas é só quando o nível daquela proteína defeituosa específica fica abaixo de um valor limite que as coisas começam a piorar, com o efeito da mutação genética apresentando-se mais grave. Se o nível da proteína não cair abaixo desse limite, a doença pode nem mesmo se manifestar.

Isto vem dar sustentação a outra descoberta recente, que mostrou que o câncer não necessariamente tem origem genética - ele pode se originar de variações nos níveis das proteínas geradas por outras causas.

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"Agora, pela primeira vez, podemos começar a prever a gravidade da doença para cada pessoa afetada medindo a sua atividade genética pessoal, que é única," disse o professor Fraser. "Esperamos que isso possa levar ao desenvolvimento de novas terapias que visem diminuir a severidade de doenças genéticas, uma nova maneira de lidar com essas condições que colocam a vida em risco."