01/06/2010

Pesquisadores descobrem gene envolvido com o câncer de rim

Guta Bacelar

Câncer de rim

Pesquisadores da Clínica Mayo, nos Estados Unidos, descobriram um gene-chave que, quando desativado, deixa de bloquear o desenvolvimento de um tipo comum de câncer de rim.

A descoberta sugere que uma combinação de agentes, que já vêm sendo testados no tratamento de outros tipos de câncer, pode "reativar" o gene, tornando-se, assim, uma terapia muito adequada para esse tipo de câncer, que é difícil de tratar.

O carcinoma de células renais tipo células claras (ccRCC - clear cell renal cell carcinoma), o tipo mais comum de câncer de rim, é responsável por apenas 3% de todos os casos de câncer, mas é a sexta maior causa de morte por câncer. Nenhum dos tratamentos atuais tem apresentado um efeito significativo no combate à disseminação desse câncer, segundo os oncologistas.

Gene silenciado

Em um artigo no periódico científico Oncogene, os pesquisadores descrevem um gene chamado GATA3, que é "silenciado" quando o ccRCC se desenvolve - é um gene-chave que, por sinal, também desaparece com o crescimento do câncer de mama.

O GATA3 controla muitos genes e proteínas que regulam o crescimento das células e um deles, conhecido como receptor do fator de crescimento transformante beta tipo III, não convive com alguns tipos de câncer.

Segundo o pesquisador sênior do estudo, John Copland, essas descobertas vão surpreender muita gente que trabalha na área do câncer. "Os pesquisadores do câncer sabem que o GATA3 é essencial para o desenvolvimento e a função da célula T imune", ele diz. "Da mesma forma, estudos bem recentes mostram que o GATA3 também é um fator crítico no desenvolvimento do câncer de mama, em que a expressão do GATA3 é limitada às células epiteliais luminais mamárias. O GATA3 desaparece com a progressão do câncer de mama e seu desaparecimento é um forte indicador de um mau resultado clínico em câncer de mama luminal. O GATA3 também desempenha um papel importante no desenvolvimento e diferenciação renal durante a embriogênese (processo de formação do embrião), mas se sabe muito pouco sobre o papel do GATA3 no rim humano adulto", afirma.

"Agora, parece que o GATA3 regula a expressão dos genes que são críticos para o controle do câncer nos rins. E 'silenciá-lo' parece ser um fator muito importante para o crescimento do câncer de rim e, provavelmente, também de outros tumores", diz o pesquisador. "Ninguém havia pensado que esse poderia ser o caso, quando se trata de câncer de rim. Isso é uma descoberta inteiramente nova", declara.

Alvo terapêutico

Segundo Simon Cooper, "Essa pesquisa é especialmente estimulante porque o GATA3 pode ser um bom alvo terapêutico. Duas classes de medicamentos, conhecidas como inibidores da histona metiltransferase e inibidores da histona desacetilase, foram formuladas para remover os freios que o câncer põe em genes essenciais, como o GATA3, que são 'silenciados' durante o processo de desenvolvimento da doença".

Os pesquisadores dizem que o gene GATA3 é "silenciado" através de sua metilação, uma transformação química que normalmente ocorre no câncer, devido à instabilidade genética predominante, que ativa as histonas metiltransferases e as histonas desacetilases (HDACs). O processo ocorre quando enzimas metiltransferases e HDACs atuam em dupla para atacar ou remover grupos químicos dos genes, efetivamente silenciando-os. Os medicamentos usados nesse estudo atuam em dupla para reverter os processos de metilação e desacetilação.

O inibidor HDAC usado nesse estudo está sendo testado, no momento, em estudos clínicos voltados para outros tipos de câncer. É similar aos inibidores HDAC que já foram aprovados pelo FDA (órgão controlador de alimentos e medicamentos nos EUA) para uso no tratamento de linfomas cutâneos de células T. Simon Cooper diz que os dados desse estudo comprovam que esses medicamentos atuam em sinergia para restaurar a função do GATA3, mas ainda precisam ser testados em modelos animais para o câncer de rim, para se ter uma base lógica para o prosseguimento de estudos clínicos voltados para o câncer de rim.

Fator de crescimento

Esse estudo resulta da descoberta, em 2003, de John Copland e sua equipe de que a perda do receptor TβRIII exerce um papel crítico no crescimento de células cancerosas nos rins. O TβRIII parece atuar como um gene supressor de tumores, por bloquear o crescimento deles. Apesar de ser bem sabido que o ligante, o fator de crescimento transformante beta (TGF-β), liga o TβRIII na membrana da célula, a atividade inibitória do TβRIII no crescimento é independente do TGF-β, o que é uma outra descoberta original.

Os pesquisadores descobriram que o TβRIII não era expressado nos tecidos de pacientes com ccRCC que examinaram. Em experimentos de laboratório, quando ele voltava a ser expressado em linhas de células humanas com ccRCC, as células cancerosas do rim morriam. "Acreditamos que o TβRIII é um supressor de tumores, que desaparece no desenvolvimento de alguns tipos de câncer", diz John Copland. "Em casos de ccRCC, cada tumor de pacientes que examinamos havia perdido a expressão desse receptor de também do GATA3", declarou.

"Curiosamente, o gene TβRIII é regulado, não por um, mas por dois promotores diferentes. Nossa equipe foi a primeira a fazer a clonagem de promotores do TβRIII humano, o que nos permitiu eliminar regiões e ver claramente como a expressão do TβRIII é regulada", explica Simon Cooper. Eventualmente, eles localizaram uma região que levou à descoberta de que o GATA3 regula positivamente a expressão do TβRIII em células normais dos rins. Esse é o primeiro fator de transcrição descoberto, que regula positivamente o gene TβRIII humano.

"Agora que entendemos por que o TβRIII não é expressado no câncer de rim, nós podemos, potencialmente, reativar o gene através da reativação do GATA3, usando inibidores metiltransferase e HDAC", afirma John Copland.

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