Brasileiros descobrem alvo contra doenças causadas por mutações no DNA mitocondrial

Com o envelhecimento, o material genético mutante tende a se acumular nas organelas celulares responsáveis pela produção de energia para o corpo, contribuindo para o surgimento de enfermidades.
[Imagem: Júlio C. B. Ferreira/USP]

DNA mitocondrial

Uma pesquisa brasileira desvendou um mecanismo biológico que modula o acúmulo de DNA mitocondrial mutante nas células durante o envelhecimento, principalmente no fígado.

A descoberta resolve um paradigma da área e aponta uma hipótese para o surgimento de doenças associadas ao DNA mitocondrial, o que abre caminho para a busca de tratamentos.

As mitocôndrias são estruturas responsáveis pela respiração celular, que processam substratos para fornecer energia ao organismo. Essas organelas possuem um genoma próprio, que é herdado somente da mãe - diferentemente do DNA encontrado no núcleo das células, que é herdado dos dois genitores.

Esse material genético também está sujeito a mutações, algumas das quais deflagram doenças: Estima-se que ao menos uma a cada 5 mil pessoas seja diagnosticada com distúrbios mitocondriais. Um deles é conhecido como síndrome de MELAS (sigla em inglês para miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose lática e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral), que pode causar sintomas como convulsões, dores, alteração do nível de consciência e défices neurológicos focais que mimetizam um quadro de AVC.

"Mas, além das doenças causadas diretamente pela mutação no DNA mitocondrial há outras em que essas alterações podem, ao menos em parte, contribuir para o seu surgimento," acrescentou o professor Marcos Chiaratti, da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) e coordenador da pesquisa. Segundo ele, diabetes, Parkinson e Alzheimer estariam entre elas.

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Autofagia

O mecanismo identificado pela equipe brasileira envolve a autofagia, um processo de limpeza celular que destrói organelas (entre elas a mitocôndria) e recicla seus componentes. Em 2016, o japonês Yoshinori Ohsumi recebeu o Prêmio Nobel de Medicina pela descrição desse processo.

Já está comprovado que o acúmulo de mutações no DNA mitocondrial está associado ao envelhecimento. "A questão era descobrir o motivo por trás disso", diz Chiaratti.

Como a autofagia é um mecanismo celular importante e que participa da reciclagem das mitocôndrias, Chiaratti e seus colegas resolveram avaliar se ela estaria ligada de alguma forma às mutações no DNA mitocondrial.

Eles confirmaram a hipótese comparando camundongos normais com outros com 30% de heteroplasmia, ou seja, os animais tinham cerca de 30% de um genoma mitocondrial que não era próprio da linhagem - heteroplasmia é a mistura de DNA mitocondrial normal com um DNA mutante, processo que ocorre em todo mundo devido às mutações aleatórias.

Deu certo: Quando os animais ficaram adultos, aqueles do grupo controle apresentavam uma predominância ainda maior de DNA mitocondrial no fígado, enquanto aqueles com heteroplasmia praticamente mantiveram os mesmos níveis do nascimento, tornando a diferença entre os dois grupos ainda mais evidente. Isso sinalizou que a autofagia executa um papel no acúmulo de DNA mitocondrial mutante típico do envelhecimento.

Além de abrir o caminho para o estudo de tratamentos envolvendo as doenças que afetam o fígado, trabalhos futuros da equipe deverão examinar o papel da autofagia no acúmulo de DNA mitocondrial em outros tecidos do corpo, uma vez que seus esforços se concentraram em células do fígado e em fibroblastos isolados.

Esse estudo, portanto, pode abrir as portas para testar tratamentos que atuem no processo de autofagia no contexto de diferentes enfermidades.

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