Brasileiros testam terapia gênica contra mucopolissacaridose

A doença é causada por mutações em um único gene que codifica a enzima alpha-L-iduronidase. [Imagem: Protein Data Bank]

Pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) estão desenvolvendo uma terapia gênica contra a mucopolissacaridose tipo 1 (MPSI).

Essa doença genética causa prejuízos cognitivos e lesões em diversos órgãos. Sem tratamento, os órgãos começam a aumentar de volume e a ter seu funcionamento comprometido - baço e fígado costumam ser os mais afetados, mas também coração, cérebro, articulações e ossos.

A principal terapia atualmente disponível é a reposição da enzima IDUA, que necessita ser feita semanalmente por via intravenosa no hospital. O custo anual para o Sistema Único de Saúde (SUS) é de mais de US$ 100 mil por paciente.

"O tratamento hoje disponível, a reposição enzimática, precisa ser mantido a vida toda, é caro e não reverte os danos cognitivos, apenas retarda sua progressão. Uma opção seria o transplante de medula óssea, mas é difícil encontrar doador compatível e precisa ser realizado nos primeiros anos de vida. Nós estamos buscando um método de cura por terapia gênica e já conseguimos melhora em experimentos com camundongos", explica o professor Sang Won Han, responsável pela pesquisa.

IDUA

A MPSI (mucopolissacaridose tipo 1) é causada por mutações em um único gene que codifica a enzima alpha-L-iduronidase (IDUA), que junto com outras proteínas participa do processo de degradação de um polissacarídeo conhecido como glicosaminoglicano (GAG).

O que os pesquisadores liderados por Han e também outros grupos internacionais tentam fazer é encontrar um meio de inserir no genoma dos portadores de MPSI uma cópia funcional do gene IDUA, para que as próprias células do paciente passem a produzir a molécula de maneira sustentada.

Duas estratégias estão sendo testadas em experimentos com camundongos feitos na Unifesp.

Efeitos parciais

Em uma das linhas, o grupo isolou e modificou células-tronco mesenquimais da medula óssea de camundongos usando um vírus como vetor. Posteriormente, injetou o material no cérebro dos roedores.

Análises do tecido cerebral revelaram que o tratamento promoveu uma redução significativa no nível de GAG em comparação ao grupo controle. No entanto, a produção da enzima IDUA não foi significativa nas amostras após o período de dois meses em que os animais foram observados.

Em outra abordagem, o gene da enzima IDUA humana foi inserido em um plasmídeo (uma molécula circular de DNA originária de bactéria). "Optamos pelo plasmídeo visando o uso na clínica, por ser um vetor mais seguro que o vírus," disse Han.

Testes mostraram que a produção da enzima que era praticamente nula nos animais modelo saltou para mil unidades por mililitro de sangue. No entanto, cerca de um mês depois da aplicação os valores já haviam retornado aos níveis iniciais porque o organismo dos camundongos identificou o plasmídeo como um organismo estranho e neutralizou a ação do tratamento por meio de geração de anticorpos contra a enzima IDUA humana e de silenciamento da expressão do gene por mecanismos epigenéticos.

"Nosso próximo passo é aperfeiçoar o vetor usando um fragmento de DNA mais parecido com o de mamíferos para amenizar o problema do silenciamento epigenético. Em humanos, existe uma grande chance de a resposta imunológica ser menor, pois será produzida uma enzima da mesma espécie. Muitos pacientes com MPSI inclusive produzem IDUA defeituosa, ou seja, não é funcional. Mas o organismo já está habituado com essa proteína", avaliou Han.

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