Por que as pessoas respondem de maneira diferente ao mesmo medicamento?

Mais de um terço dos medicamentos aprovados tratam doenças ligando-se aos GPCRs - mas sua atividade varia de modo diferente de uma pessoa para outra. [Imagem: Ikuo Masuho et al. - 10.1016/j.cell.2020.08.052]

Um medicamento, muitos efeitos

Cientistas mapearam de forma abrangente como uma classe essencial de proteínas dentro das células regula os sinais vindos dos receptores da superfície celular.

Esse mapa revelou, entre outras coisas, que as pessoas costumam ter variantes nessas proteínas que fazem com que suas células respondam de maneira diferente quando o mesmo receptor celular é estimulado.

Como a maioria dos medicamentos tem como alvo esses receptores celulares, esta descoberta oferece uma explicação plausível de por que diferentes pessoas respondem de forma amplamente diferente aos mesmos medicamentos.

Isso abre caminho para uma melhor compreensão dos papéis complexos que essas proteínas, conhecidas como proteínas RGS - reguladoras da proteína G, ou Regulator of G-Protein Signaling -, desempenham na saúde e na doença, o que, por sua vez, pode levar a novas abordagens de tratamento para uma série de condições.

"Antes de poder consertar as coisas, você precisa saber como elas estão danificadas e como funcionam normalmente e, neste estudo, isso é essencialmente o que fizemos para essas proteínas regulatórias importantes," disse o professor Kirill Martemyanov, do Instituto de Pesquisas Scripps (EUA).

Botão de reset para receptores celulares

As proteínas RGS, descobertas há cerca de 25 anos, fornecem uma função de "frenagem" essencial para uma grande família de receptores celulares, chamados receptores acoplados à proteína G. Os GPCRs, como são conhecidos, controlam centenas de funções importantes nas células de todo o corpo e estão envolvidos em dezenas de doenças, de problemas cardíacos a deficiências de visão e transtornos de humor.

Consequentemente, os GPCRs constituem a maior categoria de alvos de medicamentos - mais de um terço dos medicamentos aprovados tratam doenças ligando-se aos GPCRs e modificando suas atividades.

Quando os GPCRs são ativados por hormônios ou neurotransmissores, eles iniciam cascatas de sinalização dentro de suas células hospedeiras, por meio de proteínas transportadoras de sinal chamadas proteínas G. As proteínas RGS atuam desativando as proteínas G, desligando esta cascata de sinalização. Este mecanismo de desligamento limita a sinalização da proteína G a uma breve janela de tempo e permite que as células reiniciem e aceitem novos sinais de entrada. Sem ele, o sinal iniciado pelo GPCR permanece ativado de forma inadequada e a sinalização torna-se disfuncional.

Martemyanov e sua equipe descobriram que as regiões do código de barras das proteínas RGS e as proteínas G que regulam estão em constante evolução. Eles foram capazes de reconstruir proteínas RGS menos refinadas, "ancestrais", com base em análises de diferentes espécies. A partir dessas descobertas, eles foram capazes de conceber princípios para a criação de proteínas RGS "projetadas", que regulam um conjunto desejado de proteínas G.

Os mesmos princípios podem orientar o desenvolvimento de drogas direcionadas às proteínas RGS para se obter benefícios terapêuticos, um grande esforço contínuo no campo GPCR. Os tratamentos que colocam novas proteínas RGS corretivas nas células podem ser outro caminho a ser explorado, disse Martemyanov.

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