Evidências se acumulam contra hipótese das placas amiloides como causa do Alzheimer

Parecem belas flores, mas na verdade estas protuberâncias marcam o início da doença de Alzheimer. [Imagem: Ju-Hyun Lee et al. - 10.1038/s41593-022-01084-8]

Descartando a hipótese amiloide

A ciência tem argumentado há décadas que as placas amiloides, contendo a proteína beta-amiloide, por alguma razão desconhecida se acumulam fora das células, marcando o primeiro passo crucial para o dano cerebral observado no Alzheimer.

Contudo, seguindo as conclusões de muitos outros estudos mais recentes, Ju-Hyun Lee e seus colegas da Universidade de Nova Iorque (EUA) estão contestando essa ideia, conhecida como hipótese amiloide.

Eles descobriram que, antes que as famosas placas de beta-amiloides comecem a se juntar no cérebro, ocorre um colapso na forma como as células cerebrais se livram dos resíduos.

Ou seja, as descobertas da equipe indicam que os danos neuronais característicos da doença de Alzheimer se enraízam dentro das células - bem antes que essas placas amiloides se formem completamente e se agrupem fora das células.

Mostrando a força que vem ganhando os argumentos contrários à hipótese da cascata amiloide, esta nova pesquisa ganhou a capa da renomada revista Nature Neuroscience.

Limpeza celular

Os pesquisadores criaram camundongos geneticamente modificados para desenvolver a doença de Alzheimer, e então rastrearam a disfunção observada aos lisossomos das células cerebrais.

Detalhe de uma das "flores" do Alzheimer - na verdade são vacúolos autofágicos nos neurônios de camundongos com doença de Alzheimer.
[Imagem: Ju-Hyun Lee et al. - 10.1038/s41593-022-01084-8]

Lisossomos são pequenos sacos dentro de cada célula, cheios de enzimas ácidas envolvidas na quebra, remoção e reciclagem rotineiras de resíduos metabólicos das reações celulares, tanto na saúde quando nas doenças. Os lisossomos também são fundamentais para quebrar e descartar as próprias partes de uma célula quando a célula morre naturalmente.

A equipe acompanhou a diminuição da atividade ácida dentro dos lisossomos intactos das células dos camundongos, à medida que essas células se lesionavam pela doença. Testes de imagem mostraram que certos lisossomos das células cerebrais ficaram aumentados à medida que se fundiram com os chamados vacúolos autofágicos, cheios de resíduos que não foram decompostos. Esses vacúolos autofágicos também continham formas preliminares de beta-amiloide.

Nos neurônios mais fortemente danificados, e por isso fadados a morrer, os vacúolos se agruparam em padrões semelhantes a flores, formando protuberâncias nas membranas externas das células e se acumulando ao redor do núcleo de cada célula. Acúmulos de beta-amiloide formaram filamentos dentro da célula, outra característica da doença de Alzheimer. De fato, os pesquisadores observaram placas quase totalmente formadas intracélula, dentro de alguns neurônios danificados.

Alzheimer começa dentro das células

Em resumo, todos os danos causados ao cérebro na doença de Alzheimer começaram dentro das células, muito antes que houvessem placas beta-amiloides de pleno direito fora delas.

"Nossos resultados pela primeira vez ligam a origem dos danos neuronais observados na doença de Alzheimer a problemas dentro dos lisossomos das células cerebrais, onde a beta-amiloide aparece pela primeira vez," disse Ju-Hyun Lee, pesquisador principal do estudo.

"Esta nova evidência muda nossa compreensão fundamental de como a doença de Alzheimer progride; e também explica por que tantas terapias experimentais projetadas para remover placas amiloides falharam em impedir a progressão da doença, porque as células cerebrais já estão aleijadas antes que as placas se formem completamente fora da célula," disse o professor Ralf Nixon, um dos orientadores de Lee. "Nossa pesquisa sugere que futuros tratamentos devem se concentrar em reverter a disfunção lisossomal e reequilibrar os níveis de ácido dentro dos neurônios do cérebro."

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