Descoberto mecanismo ligado a doenças neurodegenerativas

Depressão profunda e Parkinson

Um consórcio internacional de instituições de pesquisas, liderado pela Clínica Mayo de Jacksonville (Estados Unidos) , descobriu um mecanismo que pode ajudar a explicar a doença de Parkinson e outros distúrbios neurológicos.

Ao estudar oito famílias em diversas partes do mundo, com síndrome de Perry, a equipe de pesquisadores descobriu um defeito genético, que pode resultar em depressão profunda e parkinsonismo.

Apesar de essa síndrome ser extremamente rara, o seu mecanismo de ação pode ajudar a explicar as origens de uma variedade de distúrbios degenerativos, tais como a doença de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica, bem como a depressão comum e os distúrbios do sono, que também são característicos do distúrbio.

Trem sem freios

Nesse estudo, os pesquisadores relatam que as pessoas com síndrome de Perry passam por mutações em uma subunidade do complexo da dinactina (DCTN1; p150glued), que é essencial para o movimento da "carga" molecular dentro das células cerebrais - ou neurônios.

Nesse caso, as mutações significam que a carga estava sendo transportada como num trem com freios avariados. E como a síndrome de Perry se assemelha a muitas outras doenças degenerativas, a descoberta sugere que as avarias na "rede de transporte" ao longo do interior das células podem ser um mecanismo comum por trás de processos neurodegenerativos.

Neurodegeneração

"Entender porque neurônios distintos são seletivamente vulneráveis à neurodegeneração em distúrbios diferentes do cérebro é um dos maiores quebra-cabeças da neurociência", diz o pesquisador e professor de neurociência da Clínica Mayo, Matthew J. Farrer, Ph.D.

"A descoberta sugere que o tráfego de cargas específicas dentro das células cerebrais pode ser um problema geral em uma variedade de doenças neurodegenerativas, depressão e outros distúrbios", afirma. "Ela nos aponta para uma teoria unificada sobre o que está errado em muitas delas", diz o autor sênior do estudo, o médico e professor de neurologia da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida, Zbigniew K. Wszolek.

Microtúbulos

"Moléculas, cistos e organelas dentro de uma célula são constantemente transportadas através de uma rede de microtúbulos entrecruzados, que funcionam como linhas de um sistema bem elaborado de via férrea. Como, de uma forma geral, os neurônios não se regeneram ou se dividem, como fazem outras células do organismo, a eficiência no tráfego da carga, durante a vida de um neurônio, é fundamentalmente importante", afirma Matthew Farrer.

Rompimentos nesse sistema de via férrea têm sido observados em muitas doenças neurodegenerativas, mas esses problemas têm sido vistos, geralmente, como subprodutos do distúrbio, em vez de a causa, dizem os pesquisadores.

Por exemplo, na esclerose lateral amiotrófica, uma doença de neurônio motor, também conhecida como doença de Lou Gehrig, os motores moleculares que fazem o transporte de terminais nervosos distantes para o corpo celular podem se tornar defeituosos. Em algumas formas da doença de Parkinson, evidências crescentes indicam que as cargas em trânsito também são mal dirigidas pela sinalização defeituosa, devido a mutações patogênicas no gene LRRK2 (cinase 2 com repetições ricas em leucina).

Buscando o gene defeituoso

A descoberta também pode jogar alguma luz sobre outros distúrbios degenerativos, acreditam os pesquisadores. Por exemplo, na doença de Alzheimer, demência frontotemporal e paralisia supranuclear progressiva, as "estacas" feitas de proteínas tau associadas à microtúbulos, que normalmente estabilizam e protegem esses trilhos, tendem a desintegrar-se.

Os geneticistas da Mayo formularam a hipótese de que a síndrome de Perry pode ser causada por mutações dentro do mesmo gene, apesar das famílias afligidas por esse distúrbio não terem relação de parentesco e viverem em continentes distintos. A doença é autossômica dominante, o que significa que a chance de uma pessoa herdar a doença é de 50%, se um dos pais for portador de uma cópia do gene mutante. Com a ajuda e a participação de oito famílias com a síndrome de Perry, a equipe liderada pela Mayo saiu em busca do gene defeituoso.

Eles determinaram que cada família tinha um das cinco mutações originais no gene DCTN1, cuja proteína produz uma subunidade do complexo de dinactina, conhecido como p150glued. Essa proteína é essencial para o transporte da carga ao longo dos trilhos de microtúbulos. "Curiosamente, todas as mutações se agregam no domínio rico em glicina da proteína associada ao citoesqueleto do p150glued e de seu motivo agregativo GKNDG", diz o médico. "Essa região funciona como um freio de mão. As mutações da síndrome de Perry no p150glued danificam esse freio. Assim, o transporte da carga seria feita em um trem com freios defeituosos", afirma.

Similaridade entre doenças

O que surpreendeu os pesquisadores foram as similaridades que a síndrome de Perry compartilha com outras doenças neurodegenerativas. As mutações da síndrome de Perry no DCTN1 são, fisicamente, muito parecidas com uma mutação previamente relatada em uma doença de neurônio motor hereditária, eles dizem.

Os depósitos de TDP43 também são os mesmos dos encontrados na doença de neurônio motor e em algumas formas de demência frontotemporal, apesar de se localizarem em partes diferentes do cérebro. "Com a descoberta das mutações na síndrome de Perry, os pesquisadores dispõem de um novo meio para explorar as panes do sistema de transporte por microtúbulos em cada uma dessas doenças", diz Matthew Farrer. "Os interiores dos neurônios são muito dinâmicos. As moléculas e organelas são constantemente levadas para onde são requisitadas, de forma que faz sentido o fato de que esses distúrbios, com o envelhecimento, podem ser causados por panes progressivas desse sistema de transporte", ele diz.

Depressão

Entender a síndrome de Perry também pode jogar luz no problema da depressão como síndromes metabólicas, diz Zbigniew Wszolek. Muitos dos pacientes sofrem de depressão profunda e cerca de um terço deles comete suicídio. Muitos dos pacientes também experimentam perdas excessivas de peso e privação do sono.

O estudo foi financiado pela Fundação de Pesquisa da Alzheimer do Pacífico (Pacific Alzheimer Research Foundation), da British Columbia, Canadá, e pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrames Cerebrais, dos EUA, que financia o Centro de Excelência para a Pesquisa da Doença de Parkinson Morris K. Udall, da Clínica Mayo de Jacksonville, Flórida.

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