Descoberta de novos medicamentos exige inspiração em produtos naturais

Biologia molecular e produtos naturais

Apesar dos imensos investimentos da indústria para o desenvolvimento de novos fármacos, as descobertas têm sido cada vez mais raras.

Para Glaucius Oliva, professor do Instituto de Física de São Carlos (IFSC) da USP, esse panorama só deverá ser revertido quando as modernas ferramentas da biologia molecular - hoje amplamente utilizadas na pesquisa acadêmica e industrial - forem associadas a uma abordagem focada em sistemas complexos, usando os produtos naturais e a medicina tradicional como fonte de inspiração para a busca de moléculas promissoras.

Essa mudança de paradigma foi defendida por Oliva em Manaus, durante a 61ª Reunião Anual da Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC).

Natureza como fonte de inspiração

Segundo o pesquisador, os modelos contemporâneos de busca de novos fármacos têm foco no conhecimento dos mecanismos de ação das moléculas e trazem importantes vantagens, como a possibilidade de acumular grandes quantidades de informações sobre novas moléculas e planejar sua síntese. Mas as dificuldades começam no momento em que a molécula precisa interagir com um sistema complexo - isto é, o organismo.

"Devemos continuar usando as ferramentas do modelo reducionista, focado no conhecimento do mecanismo de ação molecular. Mas é preciso ampliar a compreensão da molécula com o sistema complexo inteiro. Para isso, temos uma fantástica fonte de inspiração nos produtos naturais, pois suas moléculas foram selecionadas pela natureza ao longo de milhões de anos justamente para interagir com a biofase", disse.

Diminuição das descobertas

O professor aponta que cada vez mais fica evidente que os novos fármacos estão sendo descobertos em número menor do que o necessário, em especial no caso daqueles destinados a combater doenças negligenciadas.

"Há uma década, a média mundial era de 40 novos fármacos descobertos por ano. Nos últimos cinco anos, essa média tem variado entre 15 e 18", disse o também coordenador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Biotecnologia Estrutural e Química Medicinal em Doenças Infecciosas.

Modelo reducionista

A história do desenvolvimento de novos fármacos, segundo ele, nasceu com uma abordagem de sistemas complexos: na medicina popular, tradicionalmente as descobertas eram feitas a partir de observações experimentais etnofarmacológicas em pacientes, que são sistemas complexos.

"No decorrer dos séculos 19 e 20 houve avanços extraordinários na química, tanto na produção de derivados de produtos naturais como de compostos sintéticos, que passaram a ser testados em modelos animais - que eram modelos reducionistas mas ainda envolviam sistemas complexos. No entanto, nos últimos 40 anos, essa busca tem se baseado em conhecimentos mecanicistas, com ensaios celulares e moleculares. É o que chamamos de modelo reducionista", explicou.

Na abordagem reducionista, o pesquisador procura especificamente conhecer o mecanismo de ação e sua interação com um alvo identificado. "Isso é bom, porque permite modelar propriedades de farmacocinética, evitar grupos tóxicos, melhorar a capacidade da molécula para a ligação com receptores e fazer tudo isso de forma planejada.

Mas essa abordagem também traz desafios: o principal é que a molécula desenvolvida in vitro a partir de modelos reducionistas terá que atuar em um organismo e, eventualmente, em doenças muito complexas", disse.

Inspiração nos produtos naturais

De acordo com Oliva, doenças não-infecciosas - como cardiovasculares, metabólicas, câncer ou diabetes - são em geral multigênicas, decorrendo da interação de muitas moléculas dentro do organismo. Por isso, é difícil singularizar um único alvo e encontrar a molécula necessária.

"Essa, atualmente, é uma das grandes dificuldades para desenvolver novos fármacos. A indústria tem despejado muitos milhões de dólares nessa busca - aplicando metodologias que permitem ensaiar milhares de moléculas em uma semana, identificando determinadas atividades em modelos específicos que possam ser reproduzidos em sistemas robotizados de alto desempenho -, mas descobre cada vez menos fármacos", destacou.

Para Oliva, será preciso ampliar a compreensão da interação da molécula com o sistema complexo inteiro, a fim de superar esse impasse. E, para isso, o melhor caminho é a inspiração na medicina tradicional e nos produtos naturais.

"O modelo reducionista continuará sendo usado, já que a interação da molécula com os receptores seguirá sendo essencial em qualquer contexto. Mas precisaremos ampliar essa abordagem e, para isso, temos um grande nicho de oportunidades na nossa biodiversidade", disse.

"A proposta seria unir as duas perspectivas, associando estratégias reducionistas à complexidade dos sistemas biológicos. Cada produto natural é uma biblioteca de moléculas naturais que, uma vez identificadas, podem ser inseridas na linha de desenvolvimento de fármacos com uso das técnicas atuais", completou.


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